Урсо

Урсодезоксихолевая кислота в клинической практике

Авторы: Лазебник Л. Б., Ильченко Л. Ю., Голованова Е. В.

Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) была обнаружена в желчи бурого медведя (что нашло отражение в ее названии: ursus - «медведь») 100 лет назад. В китайской и японской медицине на протяжении многих веков желчь бурого медведя традиционно применялась для лечения различных заболеваний. В 1954г. Т.Канасава (T.Kanasawa) описал метод синтеза УДХК. В 1975г. японские исследователи [1] описали действие УДХК на желчь (десатурация желчи, растворение мелких холестериновых камней). С этого времени препарат применяется для лечения больных с желчнокаменной болезнью (ЖКБ). В процессе лечения этих пациентов было обращено внимание на улучшение биохимических показателей печени [2, 3], что дало начало активному изучению терапевтических эффектов УДХК при различной патологии печени.

Желчь человека содержит соли желчных кислот, которые состоят преимущественно из хенодезоксихолевой кислоты - УДК (38-54%), холевой кислоты (26-39%) и дезоксихолевой кислоты (16-33%). В норме содержание урсодезоксихолевой и литохолевой кислот в желчи человека составляет не более 5% (0,5-5%) от общего пула желчных кислот. УДХК - это третичная нетоксичная желчная кислота, которая образуется в организме человека эндогенным путем: синтезируется в печени из 7-кетолитохолевой кислоты, которая является продуктом бактериального окисления ХДК. Более высокая полярность УДХК коррелирует с меньшей тенденцией к образованию мицелл, что, видимо, является, причиной практически полного отсутствия токсичности данного соединения. При назначении в дозе 13-15мг/кг/сут УДХК становится основным компонентом желчи (до 48%), в то же время содержание токсичных желчных кислот снижается.

УДХК всасывается посредством неионной пассивной диффузии в основном в проксимальном отделе тощей кишки и с помощью активного транспорта в подвздошной кишке. До 96-99% препарата связывается с белками сыворотки крови. Эффективность УДХК зависит в большей мере от ее концентрации в желчи, нежели в плазме. Уровень всасывания препарата по мере увеличения дозы снижается. Концентрация УДХК в желчи растет дозозависимо, достигая плато при достижении дозы 10 мг/кг/сут. Уровень препарата в плазме, несмотря на хорошее всасывание в кишечнике, остается довольно низким из-за быстрого печеночного клиренса. В печени УДХК активно конъюгируется с глицином, таурином, N-ацетилглюкозамином, глюкуроновой кислотой и сульфатом. В коньюгированной форме УДХК выделяется в желчь, в тощей кишке и терминальном отделе подвздошной кишки происходит активное всасывание конъюгатов, которые метаболизируются бактериями. УДХК и ее конъюгаты, не всосавшиеся в тощей кишке, в дистальных отделах тонкой кишки и в толстой кишке вновь метаболизируются с помощью бактерий с образованием свободных кислот (литохолевая). Препарат выводится преимущественно с фекалиями (около 37% принятой дозы). В почках желчные кислоты реабсорбируются, поэтому не выводятся с мочой. Биологический период полураспада после применения УДХК составляет от 3,5 до 5,8 дня.

УДХК применяется в клинический практике для лечения уже более 35 лет. Область терапевтического применения обусловливает необходимость продолжительного приема препарата. Наиболее длительный период непрерывного лечения больных с холестатическими заболеваниями печени превышает 18 лет [4]. При передозировке либо при длительном приеме может возникнуть диарея (около 2% случаев). При возникновении диареи необходимо уменьшить дозу УДХК, при неэффективности этой меры препарат отменить. Более серьезных побочных эффектов не было зарегистрировано.

Основные механизмы действия УДХК:
- антихолестатический: УДХК подавляет секрецию токсичных желчных кислот в желчь, всасывание их в подвздошной кишке и тем самым способствует их выведению из организма;
- цитопротективный: вследствие наличия гидрофильности, УДХК улучшает текучесть фосфолипидного бислоя мембраны гепатоцитов, восстанавливает структуру клеток и защищает их от повреждений;
- гипохолестеринемический: снижение синтеза холестерина в печени, уменьшение секреции его в желчь и всасывания в кишечнике;
- литолитический: снижение литогенности желчи вследствие формирования жидких кристаллов с молекулами холестерина, предупреждение образования и растворение желчных камней;
- иммуномодулирующий: под воздействием УДХК снижается синтез иммунокомпетентного IgM (и, в меньшей степени, IgG и IgA), уменьшается экспрессия антигенов гистосовместимости на гепатоцитах и холангиоцитах, что в свою очередь предотвращает активацию цитотоксических Т-лимфоцитов, а также уменьшает продукцию аутоантител и способствует снижению иммунопатологических реакций;
- антиапоптотический: за счет уменьшения концентрации ионизированного Са в клетках блокируется выход цитохрома С из митохондрий, что в свою очередь предотвращает активацию каспаз и соответственно апоптоз холангиоцитов.

Область применения препаратов УДХК весьма обширна: ЖКБ, дисфункции желчного пузыря, полипозные образования желчного пузыря, холестероз желчного пузыря, аутоиммунные заболевания печени, холестатические заболевания (ПБЦ, ПСХ), вирусные гепатиты, алкогольные поражения печени, неалкогольные стеатогепатиты (НСГ), холестаз после трансплантации печени или других органов, муковисциодоз, гемобластоз, рефлюкс-эзофагиты и др. Препарат хорошо переносится больными и применяется как у взрослых, так и у детей.

Начало применения УДХК связано с лечением ЖКБ. Распространенность ЖКБ в промышленно развитых странах составляет приблизительно 10-15% [5], увеличивается с возрастом, зависит от пола и возраста (у женщин заболевание встречается в 2 раза чаще). В возрасте старше 40 лет ЖКБ страдает примерно каждая пятая женщина и каждый десятый мужчина. В настоящее время в связи с широким распространением ультрасонографии конкременты желчного пузыря стали выявляться все чаще и на более ранних стадиях болезни. Не оспаривается положение о том, что пациенты с выраженными клиническими проявлениями (частые приступы болей) подлежат хирургическому лечению. Значительная часть больных без выраженных клинических проявлений заболевания имеет показания для проведения пероральной литолитической терапии. Фармакологический эффект УДХК при ЖКБ достаточно хорошо изучен. Основной механизм связан с угнетением синтеза холестерина в печени, снижением секреции холестерина в желчь и уменьшением всасывания холестерина в кишечнике, что приводит к уменьшению литогенности желчи и обусловливает литогенный эффект при холецистолитиазе. На основании изложенного очевидно, что показанием для терапии УДХК является наличие холестериновых желчных камней. Основными условиями для проведения литолитической терапии являются проходимость внепеченочных желчных протоков и сохраненная или мало измененная концентрационная и сократительная функции желчного пузыря [6]. При выборе показаний нужно учитывать структуру, размеры и количество конкрементов в желчном пузыре, что является одним из важнейших условий успешной терапии [6]. Наилучшие результаты достигаются применением УДХК в дозе 12-15 мг/кг/сут ежедневно на ночь. Конкременты диаметром менее 5мм могут полностью раствориться почти в 80% случаев, при размере конкрементов более 10мм эффективность лечения снижается примерно на 30% [4, 7]. Камни размером более 15мм растворяются очень медленно или не растворяются совсем [4]. В таких случаях возможно использование комбинации литотрипсии и применения препаратов УДХК. Контрольное ультразвуковое исследование (УЗИ) проводят через каждые 6 мес. от начала лечения. Растворение холестериновых желчных камней продолжается в зависимости от размера конкрементов от 6 мес. до 2 лет, при отсутствии эффекта от 12-месячной терапии УДХК дальнейшее лечение прекращают. У значительной части больных после успешного проведения пероральной литотрипсии либо холецистэктомии вновь наблюдается образование конкрементов в желчевыводящих путях. С целью предупреждения рецидивов ЖКБ применяются различные схемы применения УДХК. Д.Юнгст (D.Jungst) и соавт. (1989г.) [8] показали, что ежедневный прием 250мг УДХК приводит к снижению литогенного индекса желчи и препятствует повторному литогенезу. Частой причиной возникновения рецидивов является преждевременное окончание лечения после установления факта исчезновения конкрементов с помощью УЗИ. Рекомендуется продолжать лечение УДХК в терапевтической дозе в течение 3 мес. после растворения конкрементов, подтвержденного УЗИ. Рентгенологический метод исследования в настоящее время утратил главенствующую роль в диагностике ЖКБ [6]. В связи с изложенным препараты УДХК можно считать средством выбора для лечения ЖКБ [6].

Полиповидные образования желчного пузыря

У больных гастроэнтерологического профиля полиповидные образования желчного пузыря выявляют приблизительно в 4,3% случаев [8]. Применение УДХК при этой патологии позволяет определить природу этих образований, служит дифференциально-диагностическим тестом для разграничения холестериновых и истинных полипов, а также методом лечения холестериновых полипов желчного пузыря. Рекомендуется прием УДХК в дозе 1-2 капсулы (250-500 мг) на ночь в течение 3-6 мес. с последующим УЗИ [9]. Прием препарата 1 раз в сутки на ночь основывается на представлении о непрерывном синтезе холестерина в желчи в течение ночи и снижении его уровня на протяжении дня, т.е. существует мнение, что холестериновые полипы растут ночью. Через 3 мес. у 52,9% [9] обследованных отмечена положительная динамика (уменьшение количества и/или величины образований в желчном пузыре, что свидетельствует о холестериновой природе полипов).

Первичный билиарный цирроз

Целью проводимой патогенетической терапии при первичном билиарном циррозе (ПБЦ) является замедление прогрессирования заболевания, улучшение качества жизни и увеличение ее продолжительности. До 1985г. ПБЦ считался неизлечимым заболеванием, прогрессирующим до развернутой стадии цирроза. С появлением препаратов УДХК ситуация изменилась. В настоящее время наиболее эффективным признано применение этого препарата при этом заболевании. Лечение начинается сразу после установления диагноза и продолжается в течение всей жизни [4]. Основные эффекты УДХК при лечении холестатических заболеваний печени обусловлены следующими механизмами: антиапоптотическим, холеретическим, иммуномодулирующим. Применение препарата в дозе 13-15 мг/кг/сут в течение 3 мес. и более приводит на ранних стадиях заболевания (1-2) к отчетливому клиническому улучшению и положительной динамике лабораторных параметров. В 40-60% случаев на этой стадии у больных отчетливо уменьшается кожный зуд, особенно на первом году лечения [10]. При прогрессировании заболевания зуд вновь может усилиться. В многочисленных работах отмечено улучшение печеночных проб на фоне лечения УДХК. К.Линдор (K.Lindor) и соавт. (1994) [11] проанализировали эффективность лечения более 180 пациентов с продолжительностью терапии свыше 3 лет. Отмечено снижение активности аспарагиновой трансаминазы (АСТ) на 30-40%, щелочной фосфатазы (ЩФ) - на 55%, содержания билирубина - на треть. Отмечено также снижение уровня холестерина в основном за счет липопротеидов низкой плотности (ЛПНП). Положительный эффект применения УДХК на биохимические показатели наиболее выражен у больных с ранними стадиями заболевания. Влияние УДХК на гистологические изменения также благоприятны: наблюдается уменьшение портальной инфильтрации и пролиферации желчных протоков [11, 12]. Применение УДХК улучшает качество жизни больных ПБЦ, что выражается в первую очередь снижением интенсивности кожного зуда и выраженной утомляемости. Результаты многих исследований влияния УДХК выявили повышение продолжительности жизни больных без проведения трансплантации печени (Э.Хиткоут (E.Heathcote) и соавт., 1995; Р.Рупон (R.Poupon), 1999; М.Милошевски (М.Miloshevski) и соавт., 2000). На стадии цирроза печени применение препаратов УДХК значительно менее эффективно.

Первичный склерозирующий холангит

Лечение первичного склерозирующего холангита (ПСХ) УДХК сопровождается уменьшением выраженности кожного зуда, утомляемости, тошноты. Имеются данные о положительном влиянии на снижение показателей активности печеночных ферментов, холестерина, билирубина. В некоторых работах отмечено улучшение гистологической картины. По данным У.Лейшнер [4], при лечении больных ПСХ препаратами УДХК получено улучшение лабораторных показателей в 50% случаев (в частности, снижение уровня билирубина у 50%), улучшение общего состояния в 25% [4]. В последних работах предложено увеличение дозы препарата до 20 мг/кг/сут, так как более высокая концентрация УДХК в рандомизированных клинических исследованиях приводила к уменьшению прогрессирования деструкции желчных протоков и печеночного фиброза [13]. В связи с неэффективностью лечения другими лекарственными препаратами УДХК является препаратом выбора при ПСХ.

Первичный билиарный цирроз и первичный склерозирующий холангит могут рецидивировать после проведенной трансплантации печени, при этом лабораторные и гистологические изменения сходны с хронической реакцией отторжения трансплантата, которая развивается примерно у 20% пациентов через 3-12 мес. после операции [4]. Применение УДХК в послеоперационном периоде позволяет уменьшить число эпизодов отторжения, способствует снижению выраженности реакции отторжения, уменьшается количество инфекционных осложнений, сокращается продолжительность стационарного лечения после операции [4].

Вирусные гепатиты

При вирусных гепатитах лечебное действие основано на гепатопротективном, иммуномодулирующем и антихолестатическом эффектах. Первые наблюдения терапевтических эффектов УДХК при вирусных гепатитах принадлежат У.Лойшнер (U.Leuschner) и соавт. [2, 3]. Авторы отметили, что в процессе лечения улучшалось самочувствие больных, снижалась активность печеночных трансаминаз, содержание билирубина, а также частота рецидивов заболевания. В 1990г. проведено исследование изменений состава желчных кислот и динамики показателей цитолитического и холестатического синдромов в процессе лечения [14]. У больных, получавших УДХК или УДХК в сочетании с таурином, достоверное или отчетливое увеличение УДХК в желчи коррелировало с достоверным снижением активности печеночных трансаминаз и гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП) в сыворотке крови на 25-30%. Авторами аналогичного исследования, проведенного А.Аттили (A.Attili) и соавт. (1994) [15], сделан вывод: монотерапию препаратами УДХК при хронических вирусных гепатитах В и С считать показанной. Результаты работы установили положительное влияние УДХК на биохимические показатели и гистологическую активность заболевания [15]. Выявлено положительное влияние на общее состояние больных: значительное уменьшение раздражительности, слабости, утомляемости, кожного зуда. В результате лечения препаратами УДХК в течение 8 нед. отмечено снижение активности АЛТ, АСТ, ГГТП, ЩФ и содержания билирубина в крови более чем наполовину (40-60%) [16].

Исследования, проведенные в Центральном научно-исследовательском институте гастроэнтерологии, также показали высокую эффективность УДХК в лечении вирусных гепатитов. Отмечено снижение активности ЩФ уже в первые 2 нед. лечения на 20-30%. К концу 3-го месяца терапии получено достоверное снижение активности АЛТ, АСТ, ГГТП, а также содержания билирубина [17]. Было изучено влияние препарата на липидный состав сыворотки крови. Установлено спустя 3 мес. лечения больных вирусными гепатитами В и С снижение уровня холестерина. При этом доля липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) увеличилась на 20,3%, ЛПНП снизилась на 9,8% [17]. Эти данные позволили предположить, что УДХК модифицирует метаболизм холестерина, влияет на синтетические процессы, протекающие в печени.

Впервые проведено лечение препаратами УДХК пациентов, инфицированных вирусами G и ТТ [18]. Улучшение самочувствия больные отметили уже к окончанию 1-го месяца терапии. Через 3 мес. лечения получена нормализация печеночных проб у 5 пациентов из 6, инфицированных G, и у 3 из 4 инфицированных ТТ. Снижение уровня билирубина отмечено у всех больных. Наряду с этим выявлена тенденция к снижению повышенных уровней Ig G, M, A у всех обследованных. В одном случае после терапии УДХК в течение 6 мес. исчезла RNA HGV из сыворотки крови [18]. Побочных эффектов отмечено не было.

Положительные результаты получены при применении УДХК у больных вирусными гепатитами в дополнение к препаратам интерферона. Механизм потенцирующего действия, возможно, связан с нейтрализацией ингибирующего влияния холестаза. В плацебо-контролируемом исследовании [19] установлено, что в группе больных, пролеченных интерфероном в сочетании с УДХК на протяжении 6 мес., ремиссия наступила в 71% случаев, а у пациентов, получавших интерферон с плацебо, - в 53%. После окончания терапии рецидив наступил у 70% больных, лечившихся плацебо, и в 40% случаев при применении УДХК. Гистологические признаки портального воспаления, характерные для гепатита С, значительно уменьшались на фоне лечения препаратами УДХК. Применение УДХК в сочетании с интерфероном способствует улучшению переносимости последнего и повышению его терапевтического действия. Возможно также проведение монотерапии УДХК больным хроническими вирусными гепатитами в случаях противопоказаний к назначению a-интерферона.

В последнее время появляются работы по применению УДХК при лечении острых вирусных гепатитов c положительным эффектом [20].

Алкогольные поражения печени

Получены данные эффективного лечения больных с алкогольными поражениями печени (стеатоз, гепатит, цирроз) УДХК. Основные патогенетические эффекты при применении УДХК: снижение активности провоспалительных цитокинов и процессов перекисного окисления липидов, усиление антиоксидантной защиты, антихолестатический, иммуномодулирующий. Установлено значительное улучшение лабораторных показателей: снижение активности АЛТ, АСТ, ГГТП, содержания билирубина, а также значительное улучшение субъективного самочувствия больных в виде уменьшения астенического и диспептического синдромов [21-23].

Неалкогольный стеатогепатит

Патогенетически обоснованным является применение препаратов УДХК у больных с НСГ. Благодаря способности снижать уровень провоспалительных цитокинов и стимулировать экзоцитоз через кальцийзависимую протеинкиназу реализуется цитопротективный эффект препарата. УДХК нашла широкое применение в педиатрической практике: в лечении острых и хронических вирусных гепатитов, холестазов различной этиологии, сопутствующей гастроэнтеропатиии (гастродуодениты, рефлюкс-эзофагиты, холециститы, дисхолия и т.д.) [24].

Муковисцидоз

Важную проблему представляет лечение генетически обусловленной патологии - муковисцидоза. Заболевание обусловлено мутацией гена белка МВТР (трансмембранного регулятора муковисцидоза), характеризуется поражением экзокринных желез жизненно важных органов и систем. По данным ряда исследователей, у 25% этих больных имеется поражение печени, которое у 2% прогрессирует в цирроз, протекающий с холестазом [25]. В Российском центре муковисцидоза с 1994г. УДХК назначают всем больным с гепатомегалией, синдромом холестаза, при формировании цирроза печени в дозе 15-30 мг/кг/сут. При лечении пациентов с муковисцидозом отмечено уменьшение показателей активности печеночных ферментов, уменьшение плотности печеночной ткани (УЗИ), а также положительное влияние на липидный спектр сыворотки крови, что демонстрирует мембраностабилизирующий эффект УДХК и его антиоксидантное действие [25].

В Центральном научно-исследовательском институте гастроэнтерологии проведено клинико-морфологическое исследование больных ЖКБ, сочетанной с эрозивно-язвенными поражениями гастродуоденальной зоны [26]. Показано, что длительная терапия препаратами УДХК не оказывает отрицательного воздействия на состояние слизистой желудочно-кишечного тракта, не влияет на течение эрозивно-язвенных поражений. Ни у одного больного не отмечено обострения язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки. Более того, на фоне лечения УДХК установлено уменьшение воспалительной инфильтрации слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки с частичным восстановлением структуры, что подтверждено гистологическим исследованием и морфометрическим анализом [26].

Имеются работы о применении УДХК в лечении синдрома холестаза у больных гемобластозами в отдаленном периоде клинико-гематологической ремиссии. При проведении этим больным патогенетического лечения применяются цитостатики, обладающие гепатотоксичным действием. Основным органом, метаболизирующим большинство этих препаратов, является печень. В отдаленном периоде клинико-гематологической ремиссии синдром холестаза выявлен более чем у 50% больных [27]. По результатам исследований, проведенных в Новосибирской государственной медицинской академии, установлена высокая эффективность УДХК в снижении и разрешении симптомов лекарственного холестаза при лечении больных гемобластозами: уменьшение кожного зуда в 60%, содержания билирубина на 75%, холестерина на 70%, активности ГГТП и ЩФ более чем в 2 раза. Проведение в динамике морфологического исследования печени 10 больным показало исчезновение гистологических признаков холестаза в 100% случаев, а также отмечено уменьшение дистрофии гепатоцитов и лимфогистиоцитарной инфильтрации [27].

Литература:
1. Makino I, Shinozaki K, Nakagawa S. Jpn J Gastroenterol 1975; 72: 690-702.
2. Leuschner U et al. J Gastroenterol 1981; 80: A 1208.
3. Leuschner U et al. Dig Dis Sci 1985; 30: 642-9.
4. Лейшнер У. Практическое руководство по заболеваниям желчных путей. М.: Гэотар-Мед, 2001.
5. Barbara L et al. J Hepatology 1987; 7: 913-7.
6. Логинов А.С., Ильченко А.А., Шибаева Л.О. Рос. гастроэнтерол. журн. 1997; 4: 29-34.
7. Barbara L et al. In: Paumgarther G. et al.: Bile Acids and Cholesterol in Health and Disease. MTP Press, Lancaster, UK, 1983; 367-70.
8. Jungst D et al. J Hepatology 1989; 8: 1-6.
9. Осипенко М.Ф., Бикбулатова Е.А., Панкова Л.Ю. и др. Рос. гастроэнтерол. журн. 2001; 2: 103-8.
10. Решетняк В.И. Докт. дис. «Механизм развития внутрипеченочного холестаза и лечение больных первичным билиарным циррозом», М., 1996; 171-83.
11. Lindor KD еt al. Gastroenterol 1994; 106: 1284-90.
12. Leuschner U et al. J Hepatology 1994; 21: 624-33.
13. Christensen E. EASL. Prevention and intervention in liver disease, Madrid, Spain, April 17-18, 2002; 151-60.
14. Podda M et al. Gastroenterol 1990; 98: 1044-50.
15. Шарафанова Т.И. Канд. дис. «Вирусы G и ТТ при хронических поражениях печени». М., 2001; 101-7.
16. Attili AF et al. J Hepatology 1994; 20: 315-20.
17. Турьянов М.Х., Федосеев М.А. Рос. гастроэнтерол. журн. 1999; 2: 72-5.
18. Логинов А.С., Сильвестрова С.Ю., Петраков А.В., Ильченко Л.Ю. Рос. гастроэнтерол. журн. 1999; 4: 37-43.
19. Angelico M еt al. Am J Gastroenterol 1995; 90: 263-9.
20. Турьянов М.Х., Федосеев М.А., Трякина И.П. и др. Рос. гастроэнтерол. журн. 1999; 3: 57-61.
21. Маевская М.В. Консилиум Медикум. 2001; 3 (6): 256-60.
22. Преображенский В.Н., Василенко В.В., Тыяновский В.Ю. V Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», сб. тез., М., 1998; 173.
23. Рейзис А.Р., Никитина Т.С., Дрондина А.К. и др. Рос. гастроэнтерол. журн. 2001; 1: 86-91.
24. Мазак Я. Рос. гастроэнтерол. журн. 1998; 1: 56-60.
25. Капустина Т.Ю., Каширская Н.Ю., Неудахин Е.В., Капранов Н.И. Рос. гастроэнтерол. журн. 2000; 2: 61-67.
26. Ильченко А.А., Богатырева О.Е., Шибаева Л.О., Власенко Е.Д. Сб. статей «Урсосан - новые возможности в лечении заболеваний печени и желчевыводящих путей». М., 2002; 95-101.
27. Поспелова Т.И., Лосева М.И., Агеева Т.А. Рос. гастроэнтерол. журн. 2000; 1: 63-9.

По материалам: www.med-interplast.com